新冠后遗症最长能持续多久？再住院的概率有多大？
近期，始于 2022 年底的我国首轮大规模新型冠状病毒感染（简称新冠）潮已接近尾声，然而时至今日，很多已经「阳过」数周的患者仍未达到「阳康」状态。其中，除了迁延不愈的咳嗽、气短或胸痛等呼吸系统症状以外，还有不少人出现头痛、失眠、抑郁、焦虑、记忆力减退、嗅觉或味觉障碍等症状。
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尽管有些业内人士对于长新冠综合征（long COVID，简称长新冠）或新冠后遗症的存在仍有质疑，但已有越来越多的证据显示，长新冠并不少见，且正在成为许多临床医生和「阳过」患者不可忽视和难以回避的热点问题。
那么，长新冠究竟是怎么回事，其具体表现有哪些，又有那些流行病学和临床特点，让我们通过 Katherine Huerne 等人新近发表在《Am J Med Open》杂志上的预印本大型文献综述，来作一简要了解。
长新冠的定义
根据世界卫生组织（WHO）的定义，长新冠（或称急性新冠后综合征，post-acute COVID-19 syndrome）是指发生在疑似或确诊新冠感染个体的一种疾病，通常在新冠感染发病后 3 个月内出现的症状，且持续存在，无法用替代诊断加以解释。
美国疾病控制和预防中心（CDC）在 2021 年 9 月发布的一份指导文件中，将长新冠定义为「人们在首次感染病毒导致新冠后，可能会经历的一系列新的、反复或持续的健康问题，持续 4 周或更长时间」。
长新冠的发病率和患病率
自 2019 年新冠大流行开始以来到 2022 年 6 月，全球约有 4.23 亿人感染了新冠病毒，其中约 630 万人死亡。多项研究结果表明，高达 40% 的初期新冠幸存者出现了某些长新冠症状。然而，由于存在未报告病例的可能性，以及轻度病例的非特异性和不可量化性等原因，其实际发病率可能更高。
COVID 长期康复的某些方面与其他病毒性疾病、危重症和脓毒症的康复模式相似，而其不明原因的持续趋势则是独特的。
欧洲卫生系统和政策观察站 2020~2021 年间的研究报告表明，患有 COVID 的人群中，25% 出现了疲劳、呼吸短促和认知功能障碍等长期症状，其中 10% 在 3 个月后仍有症状。
数据显示，截至 2022 年 6 月，长新冠的发病率估计为 10%~35%，在住院患者中则高达 85%。然而，由于新冠病毒变异、疫苗接种率和公共卫生措施的变化，管理和评估方法的差异等原因，长新冠流行率和严重性的相关数据仍在不断更新。
长新冠的心肺后遗症
长新冠所致的各种长期心肺并发症已引起临床高度关注。在 COVID-19 急性期后，可以进行心肺检查以监测可能的后遗症，如完整的肺功能测试 (如肺活量、肺容积、弥散量、6 分钟步行试验、心肺运动试验等)、胸部 CT、心电图、心脏磁共振成像、动态心电图监测和负荷实验等。
2020~2021 年间进行的几项美国和中国研究表明，新冠患者可能存在持续的肺功能异常，如肺弥散功能降低，特别是在初始肺部受累严重和肺炎患者。美国 2021 年的一项研究，重新评估了 102 名曾入住重症监护室（ICU）的新冠重症患者出院约 6 周后的肺功能情况，结果发现他们出现了阻塞性、限制性肺功能异常，以及 6 分钟步行测试运动能力下降（发生百分比分别为 15%、19% 和 27%）。2021 年在我国武汉金银潭医院进行的另一项大规模研究显示，1733 名出院患者中，有 56% 的人在新冠感染 6 个月后仍存在肺弥散功能异常。
总体而言，长新冠最常见的心肺问题是肺弥散功能降低、限制性通气障碍和胸部 CT 上的持续性异常。其中，肺弥散功能障碍在新冠严重程度为 3 级（不需吸氧气）、4 级（需要吸氧）和 5~6 级（需要高流量鼻导管吸氧、无创通气或有创机械通气）患者中的比例分别为 22%、29% 和 56%，可见，新冠患者病情越重，后续发生长期弥散障碍的比例越高。
长新冠的躯体和精神症状
长新冠最常见的表现是持续性或复发性的躯体和精神症状。尽管大多数长新冠患者的微生物学、生化和放射学异常均已恢复，新冠病毒 PCR 检测已转阴，且躯体或心肺功能测试正常，但其仍会持续存在一些临床症状（如休息和运动时的呼吸困难等）。
根据最新的文献综述和汇总分析显示：
① 长新冠最常见的身体症状是乏力（13%~87%）、呼吸困难（10%~71%）、胸痛/胸闷（12%~44%）和咳嗽（17%~34%）。较少见的症状则包括嗅觉丧失、关节疼痛、头痛、干燥综合征、味觉障碍、食欲不振、眩晕、肌痛、失眠、脱发、出汗和腹泻等。这些症状可以是一种或多种新冠急性期症状的持续、复发缓解或再现，也可能较前轻微，趋于好转。
2021 年一项纳入 111 名瑞典患者的队列研究发现，从 ICU 出院的新冠肺炎幸存者患有多发性神经病或肌病的比例为 10%，而其他 ICU 患者只有 3.4%。2020 年一项针对 45 名出院 2 个月后住院患者的美国队列研究显示，最常见的症状包括爬楼时呼吸困难（24%）、气短/胸闷（17%）、咳嗽（15%）和味觉或嗅觉丧失（13%）。同样在 2020 年瑞士日内瓦大学对 410 名新冠病毒检测为阳性的门诊患者的研究显示，首次诊断新冠肺炎后 7~9 个月，患者的常见症状依次为乏力（21%）、味觉或嗅觉丧失（17%）、呼吸困难（12%）和头痛（10%）。
②长新冠常见的心理症状包括创伤后应激障碍（PTSD， 18%）、记忆力丧失（18%）、注意力不集中（16%）、抑郁或焦虑（23%~41%）等， ICU 患者的精神疾病症状更严重。
2021 年法国一项研究显示从 ICU 出院的 478 名患者有 23% 有焦虑，18% 存在抑郁，7% 存在创伤后症状。2021 年一项纳入 1733 名出院后 6 个月的住院患者的中国研究显示，患者常见的症状依次为疲劳或肌肉无力（63%）、睡眠困难（26%）、呼吸困难（26%）和焦虑或抑郁（23%）。出院后 12 个月的随访研究中，仍有 20% 的受访者有疲劳/无力症状，而呼吸困难（30%）和焦虑（26%）患者的比例有所增加。
③ 有研究显示长新冠患者存在活动受限。例如，2020 年一项纳入 1300 名住院患者的回顾性研究显示，即使有家庭成员协助，仍有 60% 的幸存者在一个月后仍无法独立完成所有日常生活活动。2021 年一项纳入 238 名住院患者的意大利研究显示，53% 的患者在 4 个月后仍有活动功能障碍。但这些症状和发现，究竟是由长新冠本身、基础的疾病、或是因入住 ICU 导致住院时间延长引起，仍有待确定。
④儿童长新冠的相关症状。儿童患者的此类研究很少， 2020 年一项纳入 129 名确诊长新冠儿童的意大利研究表明，在感染新冠病毒的 6~16 岁儿童中，一半以上的患者至少有一种症状持续 4 个月以上，且有 43% 的人在日常活动中受到这些症状的影响。2021 年一项纳入 355 名长新冠儿童和青少年（中位年龄 11 岁）的瑞士研究显示， 4% 的患者至少存在一种持续 3 个月以上的症状（最常见的症状是疲劳（3%）和注意力不集中（2%））。
长新冠的恢复时间及预后
现有的长新冠研究显示，新冠患者的病情演变变异性大。其预期恢复时间和预后似乎与患者预先存在的危险因素及其新冠急性期的严重程度有关。例如，2021 年一项纳入 2000 多名参与者的瑞典研究显示，轻度感染者的恢复期较短（≤ 2 周），而重度感染者的康复期较长（>2~3 个月），其中，感染的严重程度是根据患者报告的「轻度」或「重度」分级确定。2021 年另一项纳入 111 名出院后 2 月的患者的瑞典研究显示，33% 的患者存在持续性症状，19% 存在新的或恶化的症状。
大流行早期进行的多项研究表明，疲劳、呼吸困难、胸闷、认知障碍和心理问题可能持续 1 年。持续性咳嗽通常在 3 个月内消失，胸痛在新冠感染急性期后可持续 2~3 月，注意力和记忆障碍通常能持续到新冠感染后 2 个月。
此外，与其他病毒感染者相比较，心理障碍（焦虑、抑郁、PTSD）在急性期新冠患者中更常见，且能持续 6 个月以上。值得注意的是，其中一些症状可能源于大流行本身的不确定性，以及大流行压力因素（如社会隔离）所引起。
长新冠的风险因素和再住院率
1. 风险因素：2020~2021 年间进行的多项研究表明，长新冠的风险因素包括住院、高龄合并基础疾病、存在并发症（如继发性细菌性肺炎、静脉血栓栓塞症），以及 ICU 住院时间延长等。
2020 年一项纳入 100 多名参与者的意大利研究显示，与 18~35 岁之间的年轻人相比，入住 ICU 的 50 岁以上患者更容易出现残余症状（47% VS 26%）。虽然 18~35 岁患者中仍有 26% 的人出现长期症状，但是年轻且健康的轻症患者，比老年或合并多种疾病患者恢复得更快。
英国研究显示，长期新冠患者患呼吸道疾病、糖尿病和心血管疾病的风险要高于非新冠患者。
2. 再住院率
在 2020 年年中大流行的早期研究中，估计有 10%~20% 的新冠住院患者在 2~3 个月内需要再住院。而在 2021 年后期的一项英国研究中，约 1.6% 的新冠患者面临多次再住院，且再住院的中位时间为 6 天。
常见的再住院原因是持续的新冠感染（30%）、败血症（8.5%）、肺炎（3.1%）和心力衰竭（3.1%）。据报道，男性、65 岁以上、出院后进入专业护理机构或实施家庭保健服务的个体再住院风险较高。
再住院的风险因素还包括：慢性阻塞性肺病、心力衰竭、糖尿病合并并发症、慢性肾脏病，以及体重指数 ≥ 30 kg/m²。
疫苗接种对长新冠的影响
目前公认接种两剂或两剂以上疫苗可降低急性新冠的可能性和严重程度。但疫苗接种对于长新冠后续发展的影响还不是很清楚。
英国一项基于社区的巢式病例对照研究中，研究者针对 120 万人自我报告数据的分析表明，双剂接种可使长新冠的发生风险降低一半。
有证据表明，长新冠患者接种疫苗，可以防止其持续症状的恶化，甚至可使其症状完全改善，这是因为多次接种疫苗在预防反复病毒感染方面的保护作用。例如，2021 年纳入 55 名荷兰医护人员进行的一项研究显示，在新冠感染 1 年后接种 mRNA 疫苗的个体中检测到针对新型冠状病毒的 T 细胞和 IgG 反应。
此外，一项纳入 4000 多名参与者的英国病例对照研究发现，与未接种疫苗相比较，接种两剂疫苗的个体，长新冠的患病率和严重程度降低，且接种疫苗者更可能无症状。
另一项回顾性队列研究分析了 8100 多万份美国 TriNetX 电子健康记录，评估了确诊新冠感染 6 个月后的长新冠结局与疫苗剂次（1 Vs 2）和年龄（
结果显示，接种一剂次疫苗与下列后续风险降低相关，如：呼吸衰竭、入住 ICU、插管或机械通气、低氧血症、吸氧需求、高凝状态、静脉血栓栓塞症、癫痫发作、精神病性疾病和脱发等，而接种两剂次疫苗与更低风险相关。其机制可能是由于疫苗接种降低了二次新冠的风险或严重程度。
此外，一项纳入 910 名已确诊长新冠患者的法国研究也显示，新冠疫苗接种降低了长新冠的严重程度，改善了接种者后续 2 个月的生活质量，并使其症状缓解率翻了一番。但目前关于疫苗接种对长新冠影响的研究仍然很少且存在异质性。
性别因素对长新冠的影响
迄今为止，长新冠性别差异的临床或流行病学研究很少。2021 年一项纳入 377 名参与者的前瞻性队列研究发现，女性与长新冠的风险增加独立相关。其可能原因是新冠感染引发持续性自身免疫反应，而女性比男性更容易发生自身免疫（80% 的自身免疫性疾病发生在女性）。
此外，也有一些研究认为女性和年龄小于 50 岁是长新冠发病的危险因素。而且女性更容易因出现疲劳和抑郁（未调整以往的精神病史）等长新冠症状。
此外，由于长新冠的许多症状（疲劳、肌肉酸痛、心悸、认知障碍等）与围绝经期和更年期症状重叠，这在该人群中造成了诊断的不确定性。
现有证据的局限性和未来的研究方向
目前的许多长新冠研究，尽管样本量很大，但缺乏适当的基线或对照组，如未感染的参考组或其他非新冠病毒感染的个体。研究常没有根据可测量的临床参数提供长新冠的明确定义，而是使用难以量化的非特异性或自我报告的症状。因此，迫切需要整合现有文献中的差异，并在高质量研究中使用统一定义的可量化参数来评估长新冠的发病率、患病率及其持续时间等特点。
目前尚不清楚新冠病毒变异株是否会对长新冠的持续时间和严重程度产生影响。新冠病毒优势株只能根据原始研究的地理位置和时间进行推断。
这篇综述中的大多数可用数据仅限于大流行的早期阶段，而那些接受了全程疫苗接种或感染了后期变异株（如 delta 和 omicron）个体的长新冠流行病学差异仍有待全球范围内的研究。因此，新冠病毒后期变异株对于新冠感染长期结果的影响仍然是未来研究新冠大流行长期并发症的关键知识缺口。
结论
总体而言，10%~35% 的新冠肺炎初期幸存者出现了长新冠，常见症状为疲劳、呼吸困难、胸痛、咳嗽、抑郁、焦虑、PTSD、记忆力减退和注意力不集中。
初始感染症状轻微，长新冠的持续时间更短，而长新冠的严重程度或持续时间会随着风险因素的增多（如初始感染住院、基础疾病的存在、高龄和女性）而逐渐恶化。
需要进一步开展高质量的研究（如长新冠的发病率、患病率和持续时间使用统一定义的临床参数）。
专家点评：
长新冠是目前临床上的热点话题，也是未来临床研究的重要方向。本文对长新冠的定义、发病率、患病率，合并的心肺后遗症、躯体及心理症状、恢复时间及预后、风险因素等进行综述，回答了临床医生什么是长新冠？长新冠是否常见？哪类患者容易并发长新冠？合并长新冠后多久恢复等疑问，特别是长新冠所致的各种长期心肺并发症的检查指引，可为临床医生制定下一步诊治方案提供重要参考。另外，需要特别强调是，长新冠的风险因素大多数是不可控的，例如年龄、性别、基础疾病状态等，但有一点做好了，可有效减少长新冠的发生及其症状的严重程度——这就是疫苗接种，这可作为今后临床工作的重要参考。
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参考文献：
1.Katherine Huerne，et al.Epidemiological and Clinical Perspectives of Long COVID Syndrome. Am J Med Open. 2023 Jan 18 : 100033.doi: 10.1016/j.ajmo.2023.100033 [Epub ahead of print].
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